La acción y las investigaciones tienen lugar íntegramente en Londres -la se?orita Mary Morstan, a?os después de la misteriosa desaparición de su padre, oficial de infantería en Bombay, recibe anónimamente cada a?o una gran perla por correo, hasta que un día le llega una misiva con una cita a ciegas y decide acudir a Sherlock Holmes. En El signo de los cuatro Doyle sigue a rajatabla las leyes esenciales del género fijadas por Poe.